La drépanocytose est une maladie génétique fréquente des globules rouges, qui entraîne des symptômes tels que de l’anémie, de violentes crises douloureuses et parfois des infections à répétition. Elle concerne 300 000 naissances chaque année dans le monde et à ce jour le seul traitement curatif consiste à greffer des cellules souches d’un donneur compatible.
Drépanocytose
| Preclinical | Phase I/II | Pivotal Phase | Approval |
Un essai de phase I/II est mené Necker Enfant avec pour objectif la vérification de la tolérance du produit GLOBE1 et de l’ensemble du protocole (mobilisation, conditionnement & transplantation) ainsi que des critères d’efficacité sur la formule sanguine et le % d’hématies corrigées.
6 patients ont été inclus.
Study Details | Safety and Efficacy of Gene Therapy of the Sickle Cell Disease by Transplantation of an Autologous CD34+ Enriched Cell Fraction That Contains CD34+ Cells Transduced ex Vivo With the GLOBE1 Lentiviral Vector Expressing the βAS3 Globin Gene in Patients With Sickle Cell Disease (DREPAGLOBE) | ClinicalTrials.gov
Drépanocytose : qu’est-ce que c’est ?
La drépanocytose est une anomalie de l’hémoglobine provoquée par une mutation sur le chromosome 11. L’hémoglobine des personnes touchées par la drépanocytose devient moins soluble dans certaines circonstances (fièvre, déshydratation…), entraînant une déformation des globules rouges, composés d’hémoglobine. Ceux-ci transportent alors moins bien l’oxygène dans le sang et peuvent également gêner la circulation du sang dans les plus petits vaisseaux, entraînant des douleurs parfois très violentes. Ces globules ont également une durée de vie plus courte que la normale, trois semaines contre deux mois, ce qui peut entraîner une anémie chronique. D’où l’autre nom de la drépanocytose, l’anémie falciforme, qui fait également référence à la forme en faucille que prennent les globules rouges.
En France, la prévalence est d’environ 1 cas pour 1750 naissances, soit la maladie génétique la plus fréquente dans l’Hexagone. La drépanocytose est plus répandue chez les personnes qui ont des origines méditerranéennes, africaines et antillaises. Une explication semble être que la mutation responsable de la drépanocytose rend les personnes concernées plus résistantes au paludisme, endémique dans ces zones. Cette mutation se serait donc retrouvée favorisée au fil du temps.
A ce jour, le traitement est essentiellement symptomatique et consiste à maîtriser l’anémie, les crises douloureuses et le développement potentiel d’infections. Pour les cas les plus graves, une greffe de cellules souches hématopoïétiques issues d’un donneur et permettant la fabrication d’une hémoglobine normale peut être envisagée, mais la procédure est très lourde.
Drépanocytose : le rôle de Généthon
Les équipes de Généthon ont développé des vecteurs lentiviraux contenant un gène d’hémoglobine beta capable de prendre la place du gène muté dans la maladie et permettant la fabrication d’une hémoglobine fonctionnelle. Les chercheurs ont produit les lots de vecteurs de qualité recherche et réalisé des tests fonctionnels au laboratoire qui ont ensuite permis de sélectionner le meilleur vecteur pour un essai clinique.
L’objectif est de mettre au point une thérapie génique ex-vivo, c’est-à-dire de prélever des cellules souches hématopoïétiques (sanguines) chez le patient, d’y introduire le gène correcteur en laboratoire puis de réintroduire les cellules modifiées chez le patient, afin qu’elles produisent ensuite une hémoglobine fonctionnelle pour réduire la falciformation des globules rouges.
Drépanocytose : et aujourd’hui ?
Un essai de thérapie génique de phase 1/2, basé sur le produit mis au point à Généthon, est en cours à l’hôpital Necker-enfants malades. L’APHP en est le promoteur. Démarré fin 2019, il prévoit d’inclure 6 participants et la date de fin estimée de l’essai est fixée à fin 2024.
Aujourd’hui les équipes de Généthon vont plus loin et participent à des réseaux experts pour mettre au point des thérapies innovantes de la drépanocytose basées sur l’édition du génome. Elles apportent leur savoir-faire notamment dans l’évaluation moléculaire de ces thérapies pour assurer la sécurité des traitements. Depuis 2022, l’équipe Gene editing de Généthon prend également une part active au projet EDITSCD, qui vise à améliorer les stratégies d’édition du génome et à optimiser l’intégration ciblée de l’ADN pour la drépanocytose. Ce projet a également pour objectif de mieux contrôler les effets collatéraux de l’utilisation des CRISPR-Cas9, les désormais célèbres « ciseaux génétiques », grâce au développement de différentes technologies. Une dizaine de laboratoires européens collaborent dans le cadre d’EDITSCD.
En savoir plus
Les détails de l’essai Drepaglobe de l’APHP
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/study/NCT03964792
Le projet EDITSCD
