Les Déficits Immunitaires Combinés Sévères (DICS) sont des maladies rares d’origine génétique, qui entrainent une baisse très sévère du nombre des lymphocytes T et B et parfois des cellules NK, des lymphocytes du système immunitaire inné. Il en résulte des complications infectieuses graves, récurrentes, débutant dès les premiers mois de vie, associées à des diarrhées ou des retards de croissance et pouvant engager le pronostic vital.
On distingue plusieurs types de DICS en fonction des gènes mutés. Le traitement implique la mise en isolement stérile, l’administration d’immunoglobulines et d’antibiotiques. Le seul traitement curateur à ce jour est l’allogreffe de cellules souches hématopoïétiques pour les patients ayant un donneur compatible. Pour les autres, la thérapie génique représente une option thérapeutique mais qui reste pour la plupart des DICS, circonscrite à des protocoles de recherche clinique, voire encore non démontrée.
Les premiers succès de la thérapie génique chez l’Homme ont été obtenus dans des essais cliniques pour traiter des patients atteints de DICS. Bien qu’ayant montré la faisabilité et l’efficacité de l’approche, ces premiers essais ont révélé le potentiel génotoxique de certains vecteurs de thérapie génique. Les technologies doivent donc s’améliorer.
Les équipes de Généthon ont travaillé avec un ensemble de collaborateurs sur la mise en place de nouveaux traitements de thérapie génique sécurisés pour deux types de DICS, le DICS lié à l’X et le DICS radio-sensible.
L’immunodéficience sévère combinée liée au chromosome X (SCID-X1) : développement d’une thérapie génique lentivirale par Généthon
La maladie SCID-X1 touche essentiellement les garçons qui, s’ils ne sont pas traités, décèdent généralement vers l’âge de 1 an. Le DICS est causé par une anomalie du gène IL2RG codant pour la chaîne gamma commune à plusieurs récepteurs d’interleukines qui sont des facteurs de croissance pour les lymphocytes T, B et NK. Cette maladie a une incidence de l’ordre de 1/200 000 naissances.
SCID-X1 : le rôle de Généthon
Les premiers essais cliniques de thérapie génique du SCID-X1 qui ont été réalisés en France et en Angleterre dans les années 2000 avec des vecteurs gammarétroviraux non auto-inactivés ont conduit à l’apparition de leucémies T chez certains patients traités.
Généthon a donc travaillé avec les experts internationaux de la maladie pour développer un vecteur lentiviral sécurisé permettant d’exprimer une forme optimisée de ce gène IL2RG dans les cellules souches et le système immunitaire des patients. Généthon a mis à disposition de ses partenaires ses données précliniques et les données de fabrication du vecteur pour la préparation d’essais cliniques.
SCID-X1 : et aujourd’hui ?
Actuellement, un essai clinique est en cours au UK et aux Etats Unis. L’essai est mené par le Boston Children’s Hospital et vise à traiter 12 patients avec deux approches de conditionnement.
Publications
- Poletti, V., et al. (2018). Preclinical Development of a Lentiviral Vector for Gene Therapy of X-Linked Severe Combined Immunodeficiency, Mol Ther Methods Clin Dev, 9: 257-269.
L’immunodéficience combinée sévère radio-sensible (RS-SCID) liée au déficit en protéine Artémis : développement d’une thérapie génique lentivirale à Généthon
La maladie RS-SCID est une forme très rare de DICS, qui est transmise de manière héréditaire sur le mode autosomal récessif. Le RS-SCID touche donc garçons et filles. Les bébés porteurs de ce type de DICS n’ont pas de lymphocytes T et B mais ont des lymphocytes NK. Le défaut génétique est lié au gène DCLRE1C qui code pour la protéine Artémis. Cette protéine joue un rôle essentiel dans certaines étapes clefs de la réparation des cassures d’ADN. De ce fait, Artémis est critique pour le développement du système immunitaire et pour la mise en place de l’immunité adaptative. Artémis est essentiel pour faire les réarrangements du génome qui créent la diversité du répertoire des récepteurs T et des immunoglobulines.
La thérapie génique de RS-SCID est une alternative thérapeutique potentielle pour les patients sans donneur de cellules souches allogéniques compatibles, mais l’approche de thérapie génique reste encore non prouvée dans cette maladie.
RS-SCID : le rôle de Généthon et aujourd’hui ?
Généthon collabore depuis de nombreuses années avec les experts de la maladie pour développer une thérapie génique de RS-SCID utilisant un vecteur lentiviral sécurisé et exprimant des niveaux physiologiques de la protéine Artémis.
Les résultats positifs des études précliniques et la production de lot clinique de vecteur par Généthon et Yposkesi ont permis de faire la demande d’autorisation pour un essai clinique de thérapie génique de RS-SCID mené par l’AP-HP qui a démarré à l’hôpital Necker à Paris (Investigateur coordonnateur : Marina Cavazzana). L’essai prévoit d’inclure 5 enfants.
Publications
- Charrier et al. Biosafety Studies of a Clinically Applicable Lentiviral Vector for the Gene Therapy of Artemis-SCID.
- Charrier S, Lagresle-Peyrou C, Poletti V, Rothe M, Cédrone G, Gjata B, Mavilio F, Fischer A, Schambach A, de Villartay JP, Cavazzana M, Hacein-Bey-Abina S, Galy A.Mol Ther Methods Clin Dev. 2019 Sep 13;15:232-245. doi: 10.1016/j.omtm.2019.08.014. eCollection 2019 Dec 13.PMID: 31720302
- Lymphopoiesis in transgenic mice over-expressing Artemis. Rivera-Munoz P, Abramowski V, Jacquot S, André P, Charrier S, Lipson-Ruffert K, Fischer A, Galy A, Cavazzana M, de Villartay JP.Gene Ther. 2016 Feb;23(2):176-86. doi: 10.1038/gt.2015.95. Epub 2015 Oct 1.PMID: 26361272
- Stable and functional lymphoid reconstitution in artemis-deficient mice following lentiviral artemis gene transfer into hematopoietic stem cells. Benjelloun F, Garrigue A, Demerens-de Chappedelaine C, Soulas-Sprauel P, Malassis-Séris M, Stockholm D, Hauer J, Blondeau J, Rivière J, Lim A, Le Lorc’h M, Romana S, Brousse N, Pâques F, Galy A, Charneau P, Fischer A, de Villartay JP, Cavazzana-Calvo M. Mol Ther. 2008 Aug;16(8):1490-9. doi: 10.1038/mt.2008.118. Epub 2008 Jun 17.PMID: 18560421 Free article.
