Gene editing ou édition du
génome : pour des modifications
génétiques ciblées

Le gene editing, ou édition du génome, permet d’effectuer des modifications génétiques ciblées dans tous types de cellules, grâce à des ciseaux moléculaires spécifiques, pour réparer les gènes responsables de maladies.

On parle d’édition du génome lorsque l’on cherche à corriger, remplacer, insérer, retirer un ou plusieurs morceaux d’ADN d’un génome. Pour y parvenir, les chercheurs utilisent des ciseaux moléculaires : ce sont des nucléases, qui ont le pouvoir de sectionner la double-hélice d’ADN à un endroit choisi.

Ces coupures déclenchent les mécanismes de réparation de l’ADN qui vont permettre d’induire la modification recherchée.

CRISPR-Cas9 et les autres ciseaux moléculaires

Il existe quatre grandes familles de nucléases, ou ciseaux moléculaires. Aujourd’hui, les plus connus sont les ciseaux CRISPR (Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats)-Cas9, récemment nobélisés.

Le système CRISPR/Cas9 permet de couper l’ADN à un endroit précis du génome, dans n’importe quelle cellule. Il est constitué d’un « ARN guide », qui cible une séquence d’ADN particulière, associé à l’enzyme Cas9, qui coupe l’ADN.

Une fois la séquence d’ADN coupée, les systèmes de réparation de la cellule vont recoller les extrémités des deux morceaux d’ADN créés par la coupure. On peut alors, en fonction du protocole, corriger, réparer ou inactiver le gène ciblé.

La simplicité de sa mise en œuvre a permis une diffusion très rapide de cette technique au sein de la communauté scientifique.

Trois autres familles de ciseaux moléculaires sont également utilisées : les méganucléases, les nucléases à doigt de zinc (ou ZFNs) et les nucléases effectrices de type activateur de transcription (ou TALENs).

Plus récemment, le « BASE editing », une adaptation du système CRISPR, s’est développé. Cette méthode d’édition précise consiste à changer des nucléotides uniques. Elle présente l’avantage de ne pas nécessiter la rupture des brins d’ADN, ce qui évite les insertions et délétions associées à la rupture des brins d’ADN. Le base editing n’est approprié que pour une édition précise mais s’avère très efficace pour ce type d’édition.

Premières applications dans les maladies neuromusculaires et d’autres maladies rares

Pour les maladies neuromusculaires plusieurs études menées en laboratoire avec le système CRISPR/Cas9 ont été publiées, notamment par des chercheurs de Généthon dans la myopathie de Duchenne et dans la maladie de Steinert, ainsi que dans les maladies du sang (thalassémie) et certaines maladies métaboliques.

Les équipes de Généthon travaillent également sur le développement d’approches sûres et efficaces d’édition du génome pour modifier ex vivo les cellules souches hématopoïétiques pour le traitement de maladies génétiques rares.

Les travaux de recherche doivent se poursuivre avant une application chez l’homme pour s’assurer de la sécurité d’utilisation de cette approche.

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