Myopathie de Duchenne

La myopathie de Duchenne est la plus fréquente des maladies neuromusculaires de l’enfant. Elle touche à la naissance un garçon sur 3500.

Myopathie de Duchenne : qu’est-ce que c’est ?

La dystrophie musculaire de Duchenne est une maladie génétique qui provoque une dégénérescence progressive de l’ensemble des muscles de l’organisme. Elle est causée par une anomalie du gène de la dystrophine situé sur le chromosome X. La non-expression ou l’expression anormale d’une dystrophine génère une fragilité de la fibre musculaire ayant pour conséquence une destruction progressive et irréversible du tissu musculaire. Les symptômes sont généralement détectés dès la petite enfance avec la perte de la marche généralement entre 10 et 13 ans et une assistance respiratoire qui devient nécessaire à partir de l’adolescence. L’atteinte du muscle cardiaque met en jeu le pronostic vital. La dystrophie musculaire de Duchenne frappe chaque année en France 150 à 200 nouveaux jeunes garçons. Cette pathologie génétique et héréditaire ne concerne quasiment que les garçons, les filles étant exceptionnellement atteintes.

Myopathie de Duchenne : le rôle de Généthon

Généthon a mené plusieurs projets visant à traiter la Dystrophie Musculaire de  Duchenne.

Le produit le plus avancé à ce jour est GNT-0004, issu d’une collaboration entre les équipes de Généthon et celles de l’Institut de Myologie (Paris), avec l’Université de Londres (Pr George Dickson, Royal Holloway) et l’équipe de Caroline Le Guiner (Laboratoire de thérapie génique de Nantes – Inserm/Université de Nantes/CHU de Nantes). Ce produit est basé sur l’utilisation d’un vecteur AAV (Adeno Associated Virus) portant un transgène codant pour une microdystrophine car du fait de la très grande taille du gène de la dystrophine, il ne peut pas être envisagé d’insérer l’ADN complet de la dystrophine dans ce type de vecteur.
Aussi le traitement de thérapie génique envisagé est basé sur l’administration unique d’un gène codant pour une forme raccourcie mais fonctionnelle de cette protéine.

Ce traitement s’adresse à l’ensemble des patients atteints de DMD quelle que soit l’anomalie génétique à l’origine de leur maladie.

Myopathie de Duchenne : et aujourd’hui ?

Dans le cadre du développement clinique de cette thérapie génique, Généthon a initié en 2019 un projet d’étude d’histoire naturelle de la DMD afin de mieux appréhender la grande hétérogénéité du tableau clinique des patients souffrant de DMD au sein d’une même tranche d’âge (5 à 9 ans). Cette étude a pour objectif de mieux comprendre l’évolution longitudinale de cette pathologie (entre 6 mois et 3 ans) et permettra de collecter un ensemble de données individuelles des patients DMD inclus selon des critères prédéfinis et standardisés. Cette étude a également pour objectif de mieux comprendre la sensibilité des échelles fonctionnelles utilisées dans cette étude afin de confirmer le choix des méthodologies à prendre en compte dans le cadre de l’essai de thérapie génique chez des patients souffrant de DMD.

Chaque patient inclut dans l’étude d’histoire naturelle, deviendra son propre contrôle dans l’essai de thérapie génique.

En 2023, 73 patients sont déjà inclus en France et au Royaume Uni avec un suivi ≥ 6 mois pour 54 d’entre eux. L’objectif de cette étude étant de recruter un total d’environ 140 patients dont la durée de participation sera comprise entre 6 mois et 3 ans.  

En parallèle de l’étude d’histoire naturelle, un protocole de thérapie génique chez de jeunes garçons ambulants souffrants de DMD et âgés de 6 à 10 ans a été approuvé par l’Agence nationale française de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) en France et par l’Agence de réglementation des médicaments et des produits de santé (MHRA) en Grande-Bretagne, respectivement fin 2020 et début 2021.

Un essai clinique de phase I/II/III a donc démarré début 2021 en France et au Royaume Uni.

En avril 2021, l’essai, qui avait débuté en France, a été suspendu en raison d’un événement indésirable grave survenu chez un patient traité avec le produit GNT-0004.  Généthon a mené des investigations pour comprendre l’origine de cet événement et a proposé des modifications du protocole aux autorités de santé. Le protocole modifié a été approuvé par l’ANSM le 1er mars 2022 et par le MHRA au Royaume-Uni le 16 mars 2022.

Depuis 2022, 4 patients additionnels ont été traités et les données générées ont été revues par le Data Monitoring Committee (DMC) en mars 2024 qui a considéré la dose intermédiaire testée comme la dose optimale ayant démontrée un effet pharmacodynamique (expression de la protéine microdystrophine 8 semaines post traitement), ainsi qu’une bonne tolérance avec un bénéfice clinique avéré.  

Ainsi, le comité a recommandé de poursuivre le développement du médicament GNT-0004 en initiant la phase III dite partie pivotale à la dose optimale determinée.  

En parallèle, une consultation avec l’agence européen (EMA) a permis au Genethon de valider les aspects principaux de la partie pivotale ainsi que la méthodologie d’analyse à appliquer.

Aujourd’hui,  Généthon prépare activement la phase pivot de l’essai pour un démarrage en Q2 2025.

En savoir plus