Dans le cadre d’une collaboration internationale, une équipe de Généthon a publié le 1er juin 2020 dans Nature Medicine, les résultats de travaux qui ouvrent de nouvelles perspectives pour la thérapie génique. Les chercheurs ont réussi, grâce à l’enzyme IdeS, à inhiber la réponse immunitaire contre l’AAV, provoquée par des anticorps présents dans le cadre d’une immunité naturelle ou consécutive à une thérapie génique.
La thérapie génique consiste à injecter un gène-médicament dans un organisme grâce à un vecteur capable de franchir toutes les barrières biologiques de la cellule jusqu’au noyau. Les vecteurs les plus utilisés sont dérivés de virus comme les AAVs. Dans de nombreux cas, suite à un contact avec ce virus, l’organisme développe des d’immunoglobulines (IgG) dites neutralisantes, c’est-à-dire des anticorps spécifiques qui inhibent les AAVs et qui rendent la thérapie génique inefficace.
Pour lever la barrière immunitaire et traiter un plus grand nombre de malades, l’équipe de Giuseppe Ronzitti de Généthon, en collaboration avec des équipes du Centre de recherche des Cordeliers et de la société de biotechnologie Spark Therapeutics, a réalisé une étude en deux temps afin de tester, chez des modèles animaux, l’efficacité de l’enzyme IdeS, qui réduit naturellement l’action des immunoglobulines IgGs pour contrer la réponse immunitaire. Dans un premier temps, ils ont injecté, chez des sujets immunisés contre les AAV, l’enzyme IdeS avant de procéder à l’injection du vecteur de thérapie génique du même sérotype et ont observé que les IdeS ont permis de neutraliser l’action des anticorps. Cette première étape a permis de démontrer l’efficacité de l’approche.
Les équipes ont ensuite testé cette approche dans la perspective d’une éventuelle réinjection de médicament de thérapie génique. Après avoir administré une première dose de vecteur AAV, puis une seconde, précédée de l’injection d’IdeS, les chercheurs ont constaté que les IdeS, en réduisant le taux d’anticorps circulants, permettait la ré-administration du vecteur.
Ces études ont démontré que le traitement par IdeS permet une administration répétée de thérapie génique par vecteur AAV. Une avancée significative et prometteuse pour le traitement des maladies génétiques rares.
« Ces études devraient nous permettre de tester cette approche innovante chez l’homme et ainsi, à terme, donner la possibilité à des patients, séropositifs pour l’AAV, de bénéficier de la thérapie génique, malgré la présence d’anticorps. Cela pourrait permettre également de traiter les patients dès l’apparition des premiers symptômes d’une maladie, du foie par exemple, et si nécessaire, ré-administrer le traitement de thérapie génique de manière efficace », souligne Christian Leborgne, ingénieur de recherche à Généthon.
« Cette étude représente un pas important pour résoudre un problème complexe et fondamental, à savoir l’administration répétée de traitements de thérapie génique aux patients qui pourraient en avoir besoin, ainsi que le traitement de patients qui aujourd’hui ne sont pas éligibles à la thérapie génique du fait de l’existence dans leur organisme d’anticorps neutralisants. Cette étude met en valeur, une fois encore, l’expertise de nos chercheurs qui imaginent et développent de nouvelles approches pour rendre la thérapie génique encore plus efficace et élargir le nombre de malades qui peuvent y avoir accès », déclare Frédéric Revah, Directeur Général de Généthon.
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Lire le communiqué de presse – Inhiber la réponse immunitaire aux AAV
