Traitement de la gamma-sarcoglycanopathie : vers un essai clinique !

L’équipe d’Isabelle Richard, chercheuse CNRS au sein d’une unité Inserm à Généthon, le laboratoire de l’AFM-Téléthon, a démontré l’efficacité d’une thérapie génique et déterminé la dose efficace pour traiter une maladie rare du muscle, la gamma-sarcoglycanopathie, chez des modèles murins de la maladie. Forts de ces résultats encourageants, publiés dans Molecular Therapy – Methods and Clinical Development, les chercheurs préparent un essai clinique.

La gamma-sarcoglycanopathie (LGMD2C), est l’une des 5 myopathies des ceintures les plus fréquentes. Elle touche moins de 10 personnes sur 1 000 000 et se caractérise par une faiblesse musculaire progressive au niveau du bassin (ceinture pelvienne) et des épaules (ceinture scapulaire), liée à des mutations dans le gène SGCG codant pour la gamma-sarcoglycane. Il n’existe aujourd’hui aucun traitement curatif pour cette maladie neuromusculaire.

Dans cette étude, l’équipe d’Isabelle Richard :

• a fait la preuve de concept du traitement par thérapie génique : d’abord testé en injection intramusculaire chez des modèles murins de la maladie, un vecteur médicament AAV8 exprimant la gamma-sarcoglycane déficiente a permis la réexpression de la protéine dans le muscle traité.
• a déterminé la dose efficace de traitement : cette fois injecté de manière systémique, c’est-à-dire via une injection intraveineuse, le vecteur-médicament a permis, avec la dose la plus forte, une restauration presque complète de l’expression du gène SGCG déficient. Trois doses différentes ont été testées. Les chercheurs ont observé que la proportion des fibres musculaires corrigées est inférieure à 5% avec la dose la plus faible, entre 25% et 75% avec la dose intermédiaire et entre 75% et 100% avec la dose la plus élevée.

Par ailleurs, les chercheurs ont également observé les conséquences de l’exercice physique sur les fibres musculaires et ont constaté qu’à la dose la plus élevée le traitement permet aux fibres musculaires traitées de résister à l’effort.

« Ces travaux sont le fruit de plusieurs années de travail. En effet, nous avions déjà testé un autre vecteur qui s’est avéré bien toléré mais avec une expression du gène limité. Grâce à ces travaux, nous avons déterminé le vecteur et la dose qui serait efficace chez les malades et aujourd’hui, nous avons les moyens de travailler sur un essai clinique » s’enthousiasme Isabelle Richard, auteure principale des travaux.

En effet, en 2006, un premier essai de thérapie génique de phase I, mené par Généthon, avait testé l’efficacité d’un vecteur AAV1 injecté en intramusculaire chez neuf malades. Un mois après l’injection, les chercheurs avaient constaté une bonne tolérance du produit, et la présence du gène thérapeutique chez les malades traités à la plus forte dose mais en quantité limitée (Résultats publiés dans Brain, le 11 janvier 2012).