Myopathies des ceintures

Les myopathies des ceintures (en anglais Limb Girdle Muscular Dystrophies, LGMD), regroupent un ensemble de pathologies qui se caractérisent par une dégénérescence progressive des muscles du bassin (ceinture pelvienne) et des muscles des épaules (ceinture scapulaire) conduisant à une perte de motricité des membres supérieurs et inférieurs. Il existe plus de 30 sous-types de myopathies des ceintures associés à des mutations génétiques. Aujourd’hui, plusieurs de ces myopathies font l’objet de travaux au sein du laboratoire d’Isabelle Richard, qui ont permis la conception d’approches de thérapie en cours de développement.

La myopathie des ceintures avec déficit en FKRP (LGMDR9 ou anciennement LGMD2I)

Qu’est-ce que la myopathie des ceintures avec déficit en FKRP ?

La myopathie des ceintures avec déficit en FKRP (LGMDR9) est une maladie causée par des anomalies dans le gène codant la protéine FKRP (Fukutin-Related-Protein), localisé sur le chromosome 19. La protéine FKRP participe à la stabilité et à la résistance du tissu musculaire. Elle agit sur un des éléments clés de la liaison entre les cellules musculaires et leur environnement, l’alpha-dystroglycane.

L’âge d’apparition de cette myopathie varie entre la petite enfance et le début de l’âge adulte et elle est caractérisée par une détérioration rapide et une perte de la mobilité à l’adolescence ou plus tard à l’âge adulte. Elle peut s’accompagner de détresse respiratoire et/ou de symptômes cardiaques.

La myopathie des ceintures avec déficit en FKRP est particulièrement fréquente dans le Nord de l’Europe, mais elle est universelle et fait partie des myopathies des ceintures les plus fréquentes.

À ce jour, il n’existe aucun traitement spécifique pour cette pathologie.

Myopathie des ceintures FKRP : le rôle de Généthon

Le laboratoire Généthon est leader dans le domaine de la recherche concernant la dystrophie musculaire des ceintures FKRP. Plusieurs travaux scientifiques de l’équipe d’Isabelle Richard ont fait la preuve de principe montrant qu’un traitement par thérapie génique est susceptible de bloquer l’évolution de la maladie dans les modèles animaux. Les résultats de ces travaux ont été fondamentaux en vue de développer un produit pour traiter les patients atteints de cette pathologie.

Myopathie des ceintures FKRP : et aujourd’hui ?

Généthon a lancé en 2019 une étude d’histoire naturelle dans trois pays (Danemark, France et Grande-Bretagne). Cette étude est en phase active de recrutement (60 patients répartis sur les 3 centres) et permettra de mieux connaître la maladie.

Le produit GNT 0006 est en cours de développement préclinique en vue d’un essai chez l’homme.

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Gamma-sarcoglycanopathie (LGMDR5 ou anciennement LGMD2C)

Qu’est-ce que la gamma-sarcoglycanopathie ?

La gamma-sarcoglycanopathie (ou LGMDR5, ancienne nomenclature LGMD2C) est une forme de dystrophie musculaire des ceintures (LGMD pour Limb Girdle Muscular Dystrophies). Cette pathologie rare est due à des mutations dans le gène de la gamma-sarcoglycane et entraîne une dégénérescence des cellules musculaires.

Elle se manifeste par une faiblesse progressive des muscles du bassin et des épaules qui débute généralement avant l’âge de 10 ans, avec une perte de la marche survenant dès la puberté. Une atteinte du muscle cardiaque et une insuffisance respiratoire peuvent survenir au cours de l’évolution de la maladie, aggravant le pronostic et pouvant conduire à une mort prématurée.

Gamma-sarcoglycanopathie : le rôle de Généthon

Généthon a été pionnier de la recherche sur le domaine et a été promoteur d’un essai clinique de phase I pour la gamma-sarcoglycanopathie (2010-2011). Cet essai était basé sur l’administration intramusculaire de vecteurs AAV portant une copie normale du gène. Au total, neuf patients ont été inclus. Un mois après l’injection, les chercheurs avaient constaté une bonne tolérance du produit et la présence du gène thérapeutique chez les malades traités à la plus forte dose mais en quantité limitée.

Gamma-sarcoglycanopathie : et aujourd’hui ?

Bénéficiant des développements récents des technologies de transfert de gène, ce programme a permis de montrer la possibilité de restaurer l’expression du gène déficient dans des modèles animaux ainsi que de paramètres physiologiques.

Les chercheurs travaillent à la préparation d’un essai clinique.

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L’équipe Dystrophies progressives

Publications

Communiqués de presse

Calpaïnopathie ou LGMDR1 (ou anciennement LGMD2A)

Qu’est-ce que la Calpaïnopathie ?

La calpaïnopathie est une forme de myopathie des ceintures due à des mutations dans le gène de la calpaïne 3 et entraîne une dégénérescence des cellules musculaires. C’est la forme la plus fréquente des LGMD dans le monde. Elle se manifeste par une faiblesse progressive des muscles du tronc et du haut de la jambe qui débute généralement entre 8 et 15 ans, avec une perte de la marche survenant 10 à 20 ans après.

Calpaïnopathie : les avancées de Généthon

Généthon a été un des pionniers de la recherche dans ce domaine, depuis l’identification du gène responsable de la pathologie jusqu’aux premières approches de thérapie génique. Plusieurs études montrant l’efficacité de l’approche de transfert de gène pour traiter la calpaïnopathie ont été publiées par ses équipes ces dernières années. Généthon a également coordonné une étude d’histoire naturelle de 85 patients sur 3 sites (Paris, Saint Pierre – Île de la Réunion, et San Sebastián en Espagne) afin de mieux connaître la maladie et faciliter la conception des futures études cliniques (Richard et al., 2016).

Calpaïnopathie : et aujourd’hui ?

Les travaux de R&D sont en cours pour préparer un essai clinique d’une thérapie génique efficace et sûre pour le traitement de la calpaïnopathie.

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