Syndrome de Crigler-Najjar

Le syndrome de Crigler-Najjar (CN) est une maladie rare et grave causée par une carence en UDP-glycosyltransferase 1 polypeptide A1 (UGT1A1), enzyme spécifique du foie, entraînant une accumulation potentiellement mortelle de bilirubine non conjuguée dans le sérum et dans tous les tissus corporels qui devient toxique dans le cerveau. Le produit GNT 0003 est en essai clinique pour le traitement de cette maladie.

Qu’est-ce que le syndrome de Crigler-Najjar ?

Le syndrome de CN est un trouble autosomique récessif héréditaire avec une prévalence inférieure à 1 pour un million de personnes.

Dans le syndrome de CN, le mauvais fonctionnement du processus d’élimination de la bilirubine dans la bile médiée par l’enzyme entraîne une accumulation de bilirubine non conjuguée dans le sérum qui peut devenir neurotoxique. En fonction de la mutation du gène, la gravité du syndrome CN peut varier de légère, avec une augmentation modérée des taux de bilirubine sérique, à sévère, avec des niveaux élevés.

Le syndrome de CN se manifeste par une jaunisse non hémolytique sévère, qui se développe dans les premiers jours de la vie, augmente rapidement et persiste par la suite. S’ils ne sont pas traités, les patients présentant les niveaux les plus élevés de bilirubine non conjuguée développent une encéphalopathie, entraînant une hypotonie, une léthargie, une surdité, un retard mental et une paralysie oculomotrice. Chez les patients atteints de CN plus bénins, la bilirubine non conjuguée dans le sérum reste généralement en dessous des niveaux toxiques de bilirubinémie. Cependant, des dommages neurologiques irréversibles peuvent survenir en raison d’une accumulation soudaine de bilirubine lors d’un traumatisme ou d’une septicémie.

À ce jour, il n’existe pas de médicament autorisé pour le traitement du syndrome de CN. La photothérapie reste le pilier de la prise en charge à long terme des patients atteints de CN sévère. Grâce à la photothérapie, le contrôle des taux de bilirubine a été possible pendant des années chez la plupart des jeunes patients atteints de CN sévère. Jusqu’à 12 heures de photothérapie par jour sont nécessaires pour les patients atteints de CN sévère. La photothérapie est efficace pour réduire le taux de bilirubine chez les enfants au début du traitement, mais plus tard, les patients présentent toujours un risque élevé d’encéphalopathie bilirubine (kernictère) et de séquelles neurologiques qui peuvent être irréversibles. L’efficacité de la photothérapie peut diminuer progressivement avec l’âge entraînant une plus longue durée de photothérapie.

Une photothérapie prolongée entraîne une altération majeure de la qualité de vie des patients.

En l’absence d’options thérapeutiques alternatives, la transplantation hépatique orthotopique (OLT) est actuellement le seul traitement curatif de CN sévère. La transplantation présente plusieurs limitations, telles que la disponibilité limitée des foies de donneurs, la nécessité d’une suppression immunitaire à vie pour empêcher le rejet qui peut provoquer des effets indésirables graves (cancer, risque d’infection virale), ou encore la nécessité d’une re-transplantation. Les patients et les médecins sont souvent réticents à entreprendre une procédure aussi irréversible et recherchent des alternatives moins invasives.

Les contraintes liées à la qualité de vie et les effets secondaires des traitements actuels font clairement ressortir l’intérêt de nouvelles approches comme la thérapie génique.

Syndrome de Crigler-Najjar : le rôle de Généthon et du consortium européen CureCN

L’objectif principal de Généthon est de développer un traitement curatif qui permette de restaurer l’activité de bilirubine-glucuronosyltransférase défaillante dans le foie des patients atteints de CN.

Depuis 2013, Généthon développe un traitement de thérapie génique visant le traitement des patients sévèrement atteints du syndrome de CN en restaurant l’expression de l’enzyme UGT1A1 dans le foie des patients. Généthon a conçu le produit GNT 0003, mené toutes les études nécessaires pour documenter le dossier de demande d’autorisation d’essai clinique et a développé le procédé de production du vecteur de thérapie génique.

Un essai clinique international (NCT03466463), dont Généthon est le promoteur, pour le produit GNT 0003, a démarré en 2018 en France, aux Pays-Bas et en Italie.

Cet essai a lieu dans le cadre d’un consortium européen, CureCN, rassemblant 11 partenaires européens de différents secteurs : académiques, centres hospitaliers, entreprises et associations de patients. Au-delà de l’essai clinique, CureCN vise aussi à développer des stratégies permettant la réadministration du traitement de thérapie génique en contournant la réponse immunitaire provoquée par les vecteurs.

Syndrome de Crigler-Najjar : et aujourd’hui ?

L’essai clinique CareCN est en cours dans les hôpitaux suivants : Antoine-Béclère à Clamart (92), ASST Papa Giovanni XXIII à Bergames (Italie), Azienda Ospedaliera Universitaria Federico II à Naples (Italie), AMC à Amsterdam (Pays-Bas).

CareCN a pour objectif d’évaluer la tolérance du produit, son efficacité thérapeutique et sa dose optimale.

En savoir plus

>> L’équipe Immunologie et maladies du foie

>> Le site de CureCN

>> Le projet en vidéo

Publications

Communiqués de presse