Myopathies des ceintures : I-Stem et Généthon identifient une combinaison pharmacologique pour traiter l’alpha-sarcoglycanopathie
La collaboration entre les équipes a permis de démontrer l’efficacité, sur des modèles cellulaires, d’une combinaison pharmacologique pour le traitement de l’alpha-sarcoglycanopathie, cette myopathie des ceintures parmi les plus fréquentes en Europe.
Publiés ce jour dans Frontiers in Pharmacology, ces travaux, qui associent criblage à haut débit et intelligence artificielle, ouvrent une nouvelle voie pour le traitement de cette myopathie des ceintures et offre une piste thérapeutique encourageante pour d’autres maladies génétiques, notamment la mucoviscidose.
Des travaux d’Isabelle Richard, responsable de l’équipe Dystrophies musculaires progressives à Généthon, avaient mis en évidence les mécanismes moléculaires impliqués dans les formes les plus fréquentes d’alpha-sarcoglycanopathie, notamment celle causée par la mutation R77C (Human Molecular Genetics, Mai 2008). En effet, cette mutation, présente chez un tiers des malades concernés, conduit à la production d’une protéine – l’alpha-sarcoglycane – mal formée mais qui a conservé une fonctionnalité. Repérée par le mécanisme biologique assurant le « contrôle qualité » des protéines, elle est détruite, ce qui provoque alors la maladie.
En se basant sur l’expertise de Généthon et sur l’identification de ce mécanisme, l’équipe « Pharmacologie des dystrophies musculaires » de Xavier Nissan, à I-Stem, a cherché à identifier des médicaments capables d’empêcher la dégradation de cette protéine. Ces travaux, réalisés par Lucile Hoch, chercheuse à I-Stem, ont ainsi montré que le Givinostat, en inhibant une enzyme (HDAC) qui régule l’expression d’un gène dans les phases tardives de l’autophagie, processus biologique lors duquel les protéines mal formées sont dissoutes, couplé au Bortezomib, médicament qui bloque un autre mécanisme de destruction des protéines, le protéasome, était la combinaison la plus efficace pour empêcher la dégradation de la protéine R77C-alpha-sarcoglycane mal formée. Cette combinaison permettrait d’éviter l’apparition de la maladie.
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Le travail de Généthon sur les myopathies des ceintures
