Myopathie Myotubulaire : les résultats de l’essai clinique de thérapie génique montrent une efficacité sur les fonctions respiratoire et motrice.

La revue The Lancet Neurology a publié le 15 novembre les résultats cliniques de l’essai de thérapie génique avec un candidat-médicament conçu à Généthon chez 24 enfants atteints de myopathie myotubulaire, une maladie rare et très sévère des muscles.

• Les résultats publiés le 15 novembre dans The Lancet Neurology démontrent un effet thérapeutique majeur sur l’acquisition des fonctions motrice et respiratoire chez des enfants atteints de myopathie myotubulaire. 

• Après l’administration par voie intraveineuse du traitement de thérapie génique, 16 enfants sur les 24 traités sont capables de respirer sans assistance, 20 sont en capacité de tenir assis, 12 de tenir debout et 8 de marcher sans soutien. 

• Des effets secondaires sévères observés chez 4 patients sont en cours d’investigation.

La revue The Lancet Neurology a publié hier les résultats cliniques d’un essai de thérapie génique mené par Astellas Gene Therapies, avec un candidat-médicament conçu à Généthon, chez 24 enfants atteints de myopathie myotubulaire, une maladie très sévère des muscles. Cet essai international, qui se déroule dans 6 centres investigateurs dans le monde, dont I-Motion, centre français d’essais cliniques pédiatriques de l’Institut de Myologie, a permis à la majorité des enfants traités de retrouver des capacités motrices et respiratoires significatives. 16 d’entre eux peuvent désormais respirer sans assistance, 12 se lèvent seuls, 8 marchent. Des effets secondaires sévères qui ont causé le décès de 4 enfants sont en cours d’étude pour en comprendre l’origine.

La myopathie myotubulaire est une maladie génétique liée à l’X qui touche 1 garçon nouveau-né sur 50 000. Elle est due à des mutations du gène MTM1 codant la myotubularine, une protéine impliquée dans le fonctionnement des cellules musculaires. Elle se caractérise par une faiblesse musculaire extrême et une insuffisance respiratoire sévère. 50% des enfants atteints décèdent avant l’âge de 18 mois et 75 % avant 10 ans.

L’équipe d’Ana Buj-Bello, directrice de recherche à l’Inserm et responsable de l’équipe « Maladies neuromusculaires et thérapie génique » à Généthon, a conçu cette thérapie génique qui associe un vecteur viral adéno-associé (AAV8) et le gène MTM1 et démontré son efficacité chez des modèles de la myopathie myotubulaire. Fort de ces résultats, un essai clinique, mené par Astellas Gene Therapies, a été lancé en 2017. 24 enfants de moins de 6 ans atteints de myopathie myotubulaire et sous assistance respiratoire au moins 22h par jour ont été traités dans deux cohortes : 7 d’entre eux à première dose, 17 autres à une dose plus élevée. Un patient a été traité en France à I-Motion (Hôpital Trousseau – Paris), centre d’essais cliniques pédiatriques de l’Institut de Myologie.

Cinq ans après le début de l’essai, les résultats montrent que :

• 16 enfants ont pu se passer d’assistance respiratoire, auparavant indispensable 22h/24, dans les 14 à 97 semaines après traitement.
• 20 enfants peuvent tenir assis au moins 30 secondes. Parmi eux, 12 peuvent se lever seuls et 8 peuvent marcher sans soutien alors qu’aucun enfant ne pouvait le faire avant traitement.
• 4 enfants montrant des signes d’une pathologie hépatobiliaire pré-existante sont décédés. L’essai a été suspendu le temps de comprendre l’origine de ces complications.

Les résultats de cet essai clinique démontrent des effets thérapeutiques majeurs en permettant à des enfants jusqu’à présent hypotoniques, trachéotomisés et gastrotomisés, de respirer seuls, se lever et même marcher. La thérapie génique représente donc le premier traitement potentiel pour cette maladie rare et très sévère.

« J’ai consacré toute ma carrière à travailler sur la myopathie myotubulaire. Des années de recherche ont été nécessaires pour imaginer, concevoir le vecteur-médicament et en démontrer l’efficacité pour cette maladie très sévère et complexe. Même si nous devons absolument comprendre les raisons des effets secondaires observés dans le cadre de cette étude clinique, il est exceptionnel de voir des enfants que l’on savait condamnés faire d’incroyables progrès grâce à ce candidat-médicament » souligne Ana Buj-Bello, chercheuse à Généthon, directrice de recherche à l’Inserm, co-auteure des travaux précliniques qui ont permis la réalisation de cet essai clinique.

« Ces résultats cliniques montrent à la fois combien la thérapie génique peut être spectaculairement efficace et les défis qui restent à relever notamment dans le domaine des effets secondaires dans certains contextes. Si nos équipes sont déjà engagées dans la compréhension et l’anticipation de ces questions, les connaissances issues de cet essai clinique qui mettent en évidence certaines limites et susceptibilités hépatiques particulières, sont riches d’enseignement pour toute la communauté scientifique. Je tiens à saluer l’excellence des travaux d’Ana Buj-Bello qui ont permis des effets thérapeutiques majeurs chez la majorité des enfants traités, et qui représentent le premier traitement potentiel pour cette maladie rare et mortelle » ajoute Frédéric Revah, directeur général de Généthon.

« A I-Motion, nous avons eu l’opportunité de pouvoir administrer ce traitement innovant à un patient en France, en 2020. Son évolution est rassurante, mais comme pour toutes les études, nous restons vigilants sur le suivi » Andreea Seferian, Neuropediatre à I-Motion Plateforme d’essais cliniques pédiatriques et investigatrice de l’essai.

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