Les premiers résultats de l’essai clinique du GNT0004, thérapie génique pour la myopathie de Duchenne de Généthon présentés au congrès Myology 2024

Ce jour, Francesco Muntoni, investigateur principal de l’essai multicentrique international de thérapie génique pour la myopathie de Duchenne mené par Généthon avec le produit GNT0004, a exposé le design original de l’essai et ses premiers résultats lors du congrès scientifique international Myology 2024 qui se tient actuellement à Paris.

L’essai dont Généthon est le promoteur combine les phases I/II/III et associe une étape d’escalade de dose, suivie d’une phase pivotale à la dose finalement choisie. L’essai a reçu une autorisation en France et au Royaume-Uni et inclut des garçons de 6 à 10 ans, atteints de myopathie de Duchenne et ayant conservé leur capacité de marche. Il a démarré en 2021 et il a repris fin 2022 après résolution d’un effet secondaire rencontré chez le premier patient, similaire à ceux observés dans d’autres essais, et discutés au sein d’un groupe collaboratif entre les promoteurs de différents essais de thérapie génique pour la même maladie.

5 patients âgés de 6 à 10 ans ont été traités à ce jour par GNT0004, 4 en France et 1 au Royaume-Uni. 2 patients ont été traités à la première dose et 3 au second palier de dose.

Les résultats de sécurité et de pharmacodynamie présentés à Myology 2024 montrent une bonne tolérance du GNT0004 associé à un traitement prophylactique immunologique transitoire, ainsi que des données d’efficacité, tant en termes d’expression de microdystrophine que d’amélioration fonctionnelle. À la dose de 3×1013 vg/kg (second palier de dose), on observe chez les patients :

• 8 semaines après injection, jusqu’à 85% de fibres musculaires exprimant la microdystrophine (moyenne 54% ; 15%-85%) mesurées par immunohistochimie, et une reconstitution du complexe de protéines associées à la dystrophine. Cette expression coïncide avec un nombre significatif de copies de génome du vecteur/noyau de fibres musculaires, jusqu’à 2.4 (moyenne 1.2 ; 0,4-2,5)
• une baisse du taux de CPK (un biomarqueur de souffrance musculaire) comprise entre 50% et 87% (moyenne : 74%) 12 semaines après traitement, et persistante (jusqu’à 18 mois de suivi pour le premier patient traité à cette dose).

Les résultats d’efficacité à un an du premier patient du deuxième palier de dose démontrent une évolution clinique positive, avec un score clinique NSAA en amélioration. D’autres fonctions évaluées (temps de marche sur 10 mètres, temps pour se relever du sol) confirment une amélioration notable des performances mesurables.

Il est à noter que la dose retenue est inférieure à celles mises en œuvre dans d’autres essais de thérapie génique pour la myopathie de Duchenne.

Après l’avis positif du DMC (Comité Médical Indépendant), Généthon prépare en lien avec l’Agence Européenne du Médicament (EMA) le passage à l’étape pivot européenne de l’essai.