Identification par criblage à haut débit de deux molécules comme potentielles approches pour traiter une forme de myopathie des ceintures (LGMD-R2)

I-Stem, Généthon et l’Institut de Myologie, laboratoires de l’Institut des Biothérapies crées par l’AFM-Téléthon ont collaboré sur des travaux récemment publiés dans le British Journal of Pharmacology du 19 mars 2025. Leur objectif : identifier une pharmacothérapie pour traiter la LGMD-R2, une forme de myopathie des ceintures.

La LGMD-R2 est causée par une perte de fonction de la dysferline, une protéine transmembranaire essentielle aux mécanismes de réparation de la membrane de la cellule musculaire.

Menée par Celine Bruge de l’équipe de Xavier Nissan à I-Stem, cette étude a démarré par la mise au point un test de criblage à haut débit in vitro utilisant des myoblastes immortalisés, modèles de la maladie fabriqué par la plateforme MyoLine de l’Institut de Myologie. Ce test a permis de sélectionner des molécules issues d’une bibliothèque de 2 239 médicaments et de composés bioactifs déjà approuvés cliniquement. Parmi celles-ci, le saracatinib et le bazedoxifène, sont apparus comme de potentiels candidats, à repositionner pour les patients atteints de LGMD R2 porteurs de la mutation faux-sens L1341P du gène DYSF.

Une fois ces deux candidats identifiés, Emilie Pellier de l’équipe d’I-Stem a réalisé une caractérisation fonctionnelle de ces molécules. Cette analyse a montré l’effet protecteur de ces deux médicaments sur la membrane plasmique de cellules musculaires exprimant cette forme mal repliée de la dysferline. Seul le bazedoxifène était capable de protéger celles de cellules exprimant d’autres mutations du même gène. Enfin, Anthony Brureau et Nathalie Bourg de l’équipe d’Isabelle Richard à Généthon, ont montré que le bazedoxifène avait un effet protecteur supplémentaire ex vivo sur les fibres musculaires des souris dont le gène codant pour la dysferline a été inactivé.

Ces résultats suggèrent le potentiel thérapeutique de ces deux approches qui reste toutefois à confirmer : l’un avec le saracatinib pour la LGMD R2 avec une mutation L1341P, l’autre avec le bazedoxifène pour les patients atteints de LGMD R2, quelle que soit la mutation du gène de la dysferline. Il est important de souligner que ces résultats restent préliminaires. Des études in vivo longues et coûteuses seront encore nécessaires pour valider ces approches et déterminer si elles pourraient, à terme, déboucher sur de solutions thérapeutiques confirmées pour les patients atteints de LGMD R2.