Généthon évalue une nouvelle approche thérapeutique pour la Glycogénose de Type III
Dans une étude publiée dans « The Journal of Clinical Investigation » du 28 novembre, Jérémy Rouillon, ingénieur de recherche à Généthon et Antoine Gardin, pédiatre et étudiant en thèse à Généthon, au sein de l’équipe Immunologie et Maladies du Foie dirigée par Giuseppe Ronzitti, ont conçu une stratégie innovante qui permet d’apporter une version raccourcie de l’Enzyme Débranchante du Glycogène (GDE) pour corriger l’accumulation de glycogène anormal.
La glycogénose de type III (GSDIII) est une maladie génétique rare causée par l’absence de l’enzyme débranchante du glycogène (GDE). Elle se caractérise par une accumulation progressive de glycogène dans le foie, les muscles et le cœur. La thérapie génique consiste à délivrer le gène thérapeutique, afin de fabriquer la protéine manquante GDE, dans les organes atteints dans cette pathologie.
Elle est confrontée néanmoins à un défi de taille, imposé par la limite de capacité de transport du vecteur utilisé pour apporter les gènes thérapeutiques aux cellules malades le vecteur dérivé des virus adéno associés (AAV). En effet, le gène de l’enzyme débranchante du glycogène est trop grand (5300 nucléotides) pour être empaqueté entièrement dans un vecteur AAV (1 AAV = 4700 nucléotides). Des approches alternatives telles que l’utilisation de vecteurs doubles ou d’un équivalent GDE issu d’une autre espèce ont été évaluées, mais elles font face à des obstacles liés aux réponses immunitaires et aux doses plus élevées rendant difficile leur utilisation chez les patients.
Face à ce constat, Jérémy Rouillon & Antoine Gardin, ont développé une stratégie de thérapie génique pour la GSDIII en utilisant une version raccourcie mais fonctionnelle de la GDE, capable d’être empaquetée et transportée jusqu’aux cellules malades par un vecteur AAV unique.
En combinant la modélisation par ordinateur et la position des mutations rapportées dans la littérature dans le gène de la GDE, les auteurs ont généré une mini-GDE, plus petite mais conservant son activité. Ils ont démontré que le vecteur emportant cette GDE raccourcie, une fois injecté dans des modèles de souris et de rats de la maladie, permettait la production d’une enzyme fonctionnelle permettant d’éliminer le glycogène anormal accumulé et de restaurer l’état et la fonction des muscles et du cœur. De plus, ce même vecteur a permis la correction de l’accumulation excessive de glycogène dans un modèle GSDIII de cellules humaines.
« Cette avancée est une première étape essentielle vers le développement d’une thérapie génique pour les patients atteints de GSDIII, offrant ainsi l’espoir d’une solution novatrice qui devrait améliorer significativement leur qualité de vie » ont conclu Jérémy Rouillon et Antoine Gardin.
