Les myopathies des ceintures (en anglais Limb Girdle Muscular Dystrophies, LGMD), regroupent un ensemble de pathologies qui se caractérisent par une dégénérescence progressive des muscles du bassin (ceinture pelvienne) et des muscles des épaules (ceinture scapulaire) conduisant à une perte de motricité des membres supérieurs et inférieurs. Il existe plus de 30 sous-types de myopathies des ceintures associés à des mutations génétiques. Aujourd’hui, plusieurs de ces myopathies font l’objet de travaux au sein du laboratoire d’Isabelle Richard, qui ont permis la conception d’approches de thérapie en cours de développement.
Myopathie des ceintures à FKRP – GNT 0006
Généthon a mis au point ce produit de thérapie génique, a fait la preuve de concept chez l’animal et a réalisé le développement pré-clinique du produit.
Il a été licencié à Atamyo pour le développement clinique.
Gamma sarco glycanopathie – GNT 0007
Généthon a mis au point ce produit de thérapie génique et a réalisé une grande partie du développement pré-clinique.
Ce produit a été licencié à Atamyo pour le développement clinique et une demande d’essai clinique devrait être déposée prochainement.
Calpaïnopathie – GNT 0008
Généthon a mis au point ce produit de thérapie génique.
Ce produit a été licencié à Atamyo, qui en assure le développement pré-clinique initié par Généthon.
La myopathie des ceintures avec déficit en FKRP (LGMDR9 ou anciennement LGMD2I)
Qu’est-ce que la myopathie des ceintures avec déficit en FKRP ?
La myopathie des ceintures avec déficit en FKRP (LGMDR9) est une maladie causée par des anomalies dans le gène codant la protéine FKRP (Fukutin-Related-Protein), localisé sur le chromosome 19. La protéine FKRP participe à la stabilité et à la résistance du tissu musculaire. Elle agit sur un des éléments clés de la liaison entre les cellules musculaires et leur environnement, l’alpha-dystroglycane.
L’âge d’apparition de cette myopathie varie entre la petite enfance et le début de l’âge adulte et elle est caractérisée par une détérioration rapide et une perte de la mobilité à l’adolescence ou plus tard à l’âge adulte. Elle peut s’accompagner de détresse respiratoire et/ou de symptômes cardiaques.
La myopathie des ceintures avec déficit en FKRP est particulièrement fréquente dans le Nord de l’Europe, mais elle est universelle et fait partie des myopathies des ceintures les plus fréquentes.
À ce jour, il n’existe aucun traitement spécifique pour cette pathologie.
Myopathie des ceintures FKRP : le rôle de Généthon
Le laboratoire Généthon est leader dans le domaine de la recherche concernant la dystrophie musculaire des ceintures FKRP. Plusieurs travaux scientifiques de l’équipe d’Isabelle Richard ont fait la preuve de principe montrant qu’un traitement par thérapie génique est susceptible de bloquer l’évolution de la maladie dans les modèles animaux. Les résultats de ces travaux ont été fondamentaux en vue de développer un produit pour traiter les patients atteints de cette pathologie.
Myopathie des ceintures FKRP : et aujourd’hui ?
L’étude d’histoire naturelle, lancée par Généthon en 2019 dans trois pays (Danemark, France et Grande-Bretagne) est aujourd’hui terminée. L’analyse en cours des données collectées durant cette étude permettra de mieux connaître la maladie. Le produit de thérapie génique a été licencié à Atamyo, spin-off de Généthon, qui assure le développement clinique en collaboration avec Généthon. A ce jour, l’essai est en cours avec l’inclusion et le traitement de plusieurs patients en France, au Danemark et prochainement au Royaume-Uni.
Les résultats cliniques encourageants de la première cohorte ont été présentés par Atamyo lors du congrès 2023 de l’ASGCT : https://www.genethon.com/first-clinical-results-of-a-gene-therapy-for-the-treatment-of-limb-girdle-muscular-dystrophy-presented-at-esgct-congress/ et Myology en 2024.
Le traitement de thérapie génique a également obtenu l’autorisation de l’agence réglementaire américaine (FDA) pour commencer un essai clinique aux Etats-Unis.
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L’équipe Dystrophies progressives
Publications
- Gicquel, E. et al. (2017). AAV-mediated transfer of FKRP shows therapeutic efficacy in a murine model but requires control of gene expression. Human Molecular Genetics, 26(10), 1952-1965.
Gamma-sarcoglycanopathie (LGMDR5 ou anciennement LGMD2C)
Qu’est-ce que la gamma-sarcoglycanopathie ?
La gamma-sarcoglycanopathie (ou LGMDR5, ancienne nomenclature LGMD2C) est une forme de dystrophie musculaire des ceintures (LGMD pour Limb Girdle Muscular Dystrophies). Cette pathologie rare est due à des mutations dans le gène de la gamma-sarcoglycane et entraîne une dégénérescence des cellules musculaires.
Elle se manifeste par une faiblesse progressive des muscles du bassin et des épaules qui débute généralement avant l’âge de 10 ans, avec une perte de la marche survenant dès la puberté. Une atteinte du muscle cardiaque et une insuffisance respiratoire peuvent survenir au cours de l’évolution de la maladie, aggravant le pronostic et pouvant conduire à une mort prématurée.
Gamma-sarcoglycanopathie : le rôle de Généthon
Généthon a été pionnier de la recherche sur le domaine et a été promoteur d’un essai clinique de phase I pour la gamma-sarcoglycanopathie (2010-2011, 9 patients inclus). Un mois après l’injection intramusculaire de vecteurs AAV portant une copie normale du gène, les chercheurs avaient constaté une bonne tolérance et la présence du gène thérapeutique chez les malades traités à la plus forte dose mais en quantité limitée.
Bénéficiant des développements récents des technologies de transfert de gène, ce programme a permis de montrer la possibilité de restaurer l’expression du gène déficient dans des modèles animaux ainsi que de paramètres physiologiques.
Le produit de thérapie génique a été licencié à Atamyo, société spin-off de Généthon, qui en assure le développement clinique en collaboration avec Généthon.
Gamma-sarcoglycanopathie : et aujourd’hui ?
Ce programme a obtenu en mars 2024 l’autorisation de démarrer un essai clinique de phase I/II avec le nouveau produit GNT0007 en France et Italie.
Ce programme a aussi obtenu en mars 2024 l’autorisation de démarrer une étude d’histoire naturelle en France et Tunisie afin de mieux connaître la maladie et faciliter la conception des futures études cliniques.
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L’équipe Dystrophies progressives
Publications
- David Israeli, Jérémie Cosette, Guillaume Corre, Fatima Amor, Jérôme Poupiot, Daniel Stockholm, Marie Montus, Bernard Gjata, Isabelle Richard. An AAV-SGCG Dose-Response Study in a γ-Sarcoglycanopathy Mouse Model in the Context of Mechanical Stress. Molecular Therapy – Methods & Clinical Development, Volume 13, 2019, Pages 494-502, ISSN 2329-0501, https://doi.org/10.1016/j.omtm.2019.04.007.
Communiqués de presse
- Atamyo Therapeutics obtient les autorisations réglementaires en Europe pour lancer l’essai clinique de ATA-200, sa thérapie génique pour traiter la myopathie des ceintures LGMD-2C/R5 Press Releases – Atamyo Therapeutics
- Vers un essai clinique pour la gamma-sarcoglycanopathie (23/05/2019)
Liens vers ClinicalTrials
Essai Clinique: Study Details | ATA-200 Dose-escalation Gene Therapy Trial in Patients With LGMDR5 | ClinicalTrials.gov
Histoire naturelle: Study Details | Natural History Study in Patients With LGMDR5/2c | ClinicalTrials.gov
Calpaïnopathie ou LGMDR1 (ou anciennement LGMD2A)
Qu’est-ce que la Calpaïnopathie ?
La calpaïnopathie est une forme de myopathie des ceintures due à des mutations dans le gène de la calpaïne 3 et entraîne une dégénérescence des cellules musculaires. C’est la forme la plus fréquente des LGMD dans le monde. Elle se manifeste par une faiblesse progressive des muscles du tronc et du haut de la jambe qui débute généralement entre 8 et 15 ans, avec une perte de la marche survenant 10 à 20 ans après.
Calpaïnopathie : les avancées de Généthon
Généthon a été un des pionniers de la recherche dans ce domaine, depuis l’identification du gène responsable jusqu’aux premières approches de thérapie génique. Plusieurs études montrant l’efficacité de l’approche de transfert de gène pour traiter la calpaïnopathie ont été publiées par ses équipes. Généthon a également coordonné une étude d’histoire naturelle de 85 patients sur 3 sites (Paris, Saint Pierre – Île de la Réunion, et San Sebastián en Espagne) afin de mieux connaître la maladie et faciliter la conception des futures études cliniques (Richard et al., 2016).
Calpaïnopathie : et aujourd’hui ?
Le produit de thérapie génique a été licencié à Atamyo, société spin-off de Généthon, qui en assure le développement en collaboration avec Généthon.
Ce programme a permis de montrer la possibilité de restaurer l’expression du gène déficient dans des modèles animaux grâce à une approche innovante d’analyse statistique associée à l’intelligence artificielle.
Les équipes travaillent actuellement à la préparation d’un essai clinique.
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L’équipe Dystrophies progressives
Publications
- Bartoli M et al., Safety and efficacy of AAV-mediated calpain 3 gene transfer in a mouse model of limb-girdle muscular dystrophy type 2A. Mol Ther. 2006;13(2):250-9
- Roudaut C et al., Restriction of calpain3 expression to the skeletal muscle prevents cardiac toxicity and corrects pathology in a murine model of limb-girdle muscular dystrophy. Circulation. 2013;128(10):1094-104
- Richard I et al., Natural history of LGMD2A for delineating outcome measures in clinical trials. Ann Clin Transl Neurol. 2016 Mar 4;3(4):248-65
Posters
- Poster et présentation orale au 28ème Congrès Annuel de la World Muscle Society (WMS) en octobre 2023 :
P282 Evaluation of gene transfer efficiency in a mild model of dystrophic muscle disorder performed by machine learning and linear discriminant analysis. Brureau A, Roudaut C, Faivre M, Stockholm D, Richard I - Poster au Congrès de l’American Society of Gene and Cell Therapy (ASGCT), mai 2023
Evaluation of gene transfer efficiency in a mild model of dystropic muscle disorder performed by machine learning and linear discriminant analysis ». Brureau A, Roudaut C, Faivre M, Stockholm D, Richard I
