Pour mener l’essai clinique, il est déterminant d’industrialiser la production de traitements innovants pour fournir des vecteurs viraux en quantité et en qualité aux cliniciens. Pour cela, il est nécessaire de mettre au point des procédés de fabrication à grande échelle pour ces produits issus et de contrôle : on parle de bioproduction.
Notre engagement : produire les traitements de thérapie génique à moindre coût, grâce à des procédés de fabrication, d’analyse et de contrôles innovants.
L’équipe de développement de bioprocédés de Généthon conçoit, réalise la mise à l’échelle et caractérise les procédures de production et d’analyses de vecteurs viraux. Ces méthodes sont alors transférées à notre partenaire pour la production de grade pharmaceutique, Yposkesi, qui produit les lots utilisés dans les essais cliniques de Généthon.
L’équipe a également pour mission le développement d’innovations technologiques permettant d’accroître la performance et la robustesse des procédés de production de vecteurs, à la fois en termes de productivité (augmentation des rendements et réduction des coûts) et de qualité des produits fabriqués.
Notre force : Plus d’une quarantaine de collaborateurs travaillent sur le développement et l’amélioration des procédés de fabrication de ces produits de thérapie génique : cela démarre par la conception des séquences de vecteurs, par l’optimisation des conditions de culture cellulaire et de transfection (procédé amont ou Upstream), la mise au point des procédés de purification, de concentration et de formulation (procédé aval ou Downstream) des vecteurs viraux. L’enjeu est de faciliter et de fiabiliser le passage de l’échelle du laboratoire à l’échelle industrielle, ce qui est particulièrement complexe.
Bioproduction : une approche intégrée et multidisciplinaire
Conception des vecteurs et optimisation des systèmes d’expression
La production des vecteurs viraux est précédée par la conception et la fabrication des plasmides qui vont porter la cassette d’expression du gène thérapeutique ainsi que les séquences nécessaires à la formation de vecteur viral.
L’équipe Innovation Vecteur et Système de production conçoit et génère les constructions plasmidiques permettant de produire les vecteurs viraux pour les différents projets de Généthon et de ses partenaires. Cette équipe explore également des technologies innovantes et des nouveaux systèmes de production afin d’améliorer la productivité et la qualité des vecteurs.
Culture de cellules, purification et formulation
- Les vecteurs (AAV ou lentiviraux) sont aujourd’hui produits par des cellules cultivées en suspension, ce qui permet de maîtriser les changements d’échelle requis au cours du développement et de produire à large échelle de manière robuste. Les procédés de production sont développés initialement dans des flacons agités, puis transférés en bioréacteurs de taille évolutive pour permettre in fine leur production à échelle industrielle (bioréacteurs de 2L à 200L).
- Une fois les vecteurs produits par les cellules en culture, le procédé aval permet de les récolter, de les purifier pour éliminer toutes les impuretés et contaminants issus des cellules et/ou du procédé mis en œuvre, de les concentrer et de les formuler.
Analyse et caractérisation
Toute la chaine de bioproduction (depuis la conception des vecteurs jusqu’à leur formulation) requiert le développement et la mise en application de méthodes d’analyses précises, rapides, sensibles et robustes, en accord avec les requis règlementaires en vigueur pour le développement de produits pharmaceutiques.
L’Innovation : moteur, de notre performance
Généthon a dû innover pour produire ces médicaments complexes. Au cours des 20 dernières années, Généthon a mis au point de nombreuses méthodes de production et d’analyse pour les médicaments de thérapie génique.
Cette démarche d’innovation est au cœur de notre activité, et se poursuit soit en interne, soit au travers de collaborations externes, avec des laboratoires académiques, des fournisseurs de technologies, mais aussi des industriels de la pharma et des biotechs.
Ces avancées ont permis de concevoir des procédés de fabrication pour près de 15 traitements et d’en assurer le transfert vers la production pharmaceutique, au bénéfice des malades.
L’ensemble de ces innovations rend aujourd’hui possible la production de traitements pour des essais cliniques qui requièrent de grandes quantités de vecteurs, et en particulier les maladies neuromusculaires telles que la myopathie de Duchenne.
La production pharmaceutique : Yposkesi
Fondé en 2016 par Généthon, AFM-Téléthon, ISTEM et BPI France, Ypoksesi est aujourd’hui l’une des CDMO leader en Europe pour la production pharmaceutique (BPF) de vecteurs viraux. En 2021, l’entrée du groupe SK Pharmteco à son capital a renforcé ses capacités industrielles pour répondre la demande croissante au plan mondial de production de vecteurs pour les traitements de thérapie génique.
