Programme des maladies du système immunitaire et du sang

UCBCD34_markCD34LDLR_AV2015Les maladies génétiques héréditaires qui touchent le système sanguin ou le système immunitaire peuvent être graves, engendrer des handicaps et réduire l’espérance de vie lorsqu‘elles causent des infections récurrentes ; cancers ; hémorragies ; anémies ; ou endommagent les organes. Ces maladies ont suscité les premiers efforts de thérapie génique et ont permis de démontrer son efficacité chez l’homme grâce à l’utilisation de cellules souches hématopoïétiques génétiquement modifiées.

Cependant, de nombreux défis persistent pour s’assurer de la sécurité des vecteurs viraux de thérapie génique, réaliser leur fabrication aux normes pharmaceutiques, les livrer jusqu’aux cellules cibles chez les patients, obtenir l’efficacité biologique et thérapeutique recherchée dans chacune des maladies testée, réduire les coûts et la complexité de la production de vecteurs cliniques.

Au-delà de ces maladies rares, des pathologies plus fréquentes du système sanguin ou immunitaire telles que les leucémies ou les maladies infectieuses, s’appuient sur les mêmes avancées technologiques en thérapie génique. Pourtant aujourd’hui, aucun médicament de thérapie génique n’est enregistré pour traiter des maladies du sang et du système immunitaire, qu’elles soient rares ou non.

Le Programme Sang et Maladies Immunitaires à Généthon s’attache donc à développer en clinique des approches de thérapie génique basées sur le transfert de gène par vecteur lentiviral ex-vivo dans les cellules souches hématopoïétiques autologues du patient. Des essais cliniques de phase I/II sont menées en collaboration avec des centres experts et à travers des réseaux internationaux pour traiter ; le syndrome de Wiskott Aldrich (WAS), un déficit immunitaire primaire aggravé de thrombopénie, la granulomatose septique chronique liée à l’X (X-CGD), un déficit immunitaire primaire dû à un déficit des phagocytes, l’anémie de Fanconi de type A (FA) un défaut de l’ADN engendrant une pancytopénie. Des essais sont en préparation pour plusieurs formes d’immunodéficience combinée sévère (SCID) ; SCID-Artemis, SCID liée à l’X (SCDI-X1) et pour la drépanocytose. Le Programme Sang et Maladies Immunitaires travaille sur des améliorations technologiques importantes dans le domaine. Le ciblage et l’édition du gènome sont des nouvelles technologies de pointe pour obtenir une correction génique précise et plus spécifiques qu’actuellement. La production automatisée à l’échelle industrielle de vecteurs lentiviraux est également en cours d’étude afin de répondre aux besoins grandissants en stock de vecteur clinique.

Généthon a récemment obtenu des résultats encourageants dans le traitement du Syndrome de Wiskott Aldrich. Plusieurs essais phase I/II de thérapie génique sont en cours en Europe et aux Etats-Unis avec le vecteur produit par Généthon. Les premiers patients traités en Europe montrent que l’approche est bien tolérée et efficace. Les fonctions immunitaires des patients et leur eczéma ont été améliorés, leurs  saignements ont été réduits et aucun effet indésirable causé pour le vecteur n’a été observé chez les patients suivis à long terme (Hacein-Bey Abina and Gaspar et al. JAMA 2015). Les perspectives futures sont d’apporter cette nouvelle thérapie aux patients.

 

MOTS CLÉS

Vecteurs lentiviraux, thérapie génique, système immunitaire, cellules souches hématopoïétiques, déficit immunitaire primaire.

 

PUBLICATIONS SELECTIONNEES (Lien vers les publications de Généthon)

  • Hacein-Bey Abina, H. B. Gaspar, J. Blondeau, L. Caccavelli, S. Charrier, K. Buckland, C. Picard, E. Six, N. Himoudi, K. Gilmour, A. M. McNicol, H. Hara, J. Xu-Bayford, C. Rivat, F. Touzot, F. Mavilio, A. Lim, J. M. Treluyer, S. Heritier, F. Lefrere, J. Magalon, I. Pengue-Koyi, G. Honnet, S. Blanche, E. A. Sherman, F. Male, C. Berry, N. Malani, F. D. Bushman, A. Fischer, A. J. Thrasher, A. Galy, and M. Cavazzana, ‘Outcomes Following Gene Therapy in Patients with Severe Wiskott-Aldrich Syndrome’, JAMA, 313 (2015), 1550-63.
  • B. Marini, A. Kertesz-Farkas, H. Ali,  B. Lucic, K. Lisek, L.Manganaro,S. Pongor, R. Luzzati, A. Recchia, F. Mavilio, M. Giacca, M. Lusic ‘Nuclear architecture dictates HIV-1 integration site selection’  Nature 521, 227–231 (14 May 2015)
  • A. Aiuti, L. Biasco, S. Scaramuzza, F. Ferrua, M. P. Cicalese, C. Baricordi, F. Dionisio, A. Calabria, S. Giannelli, M. C. Castiello, M. Bosticardo, C. Evangelio, A. Assanelli, M. Casiraghi, S. Di Nunzio, L. Callegaro, C. Benati, P. Rizzardi, D. Pellin, C. Di Serio, M. Schmidt, C. Von Kalle, J. Gardner, N. Mehta, V. Neduva, D. J. Dow, A. Galy, R. Miniero, A. Finocchi, A. Metin, P. P. Banerjee, J. S. Orange, S. Galimberti, M. G. Valsecchi, A. Biffi, E. Montini, A. Villa, F. Ciceri, M. G. Roncarolo, and L. Naldini, ‘Lentiviral Hematopoietic Stem Cell Gene Therapy in Patients with Wiskott-Aldrich Syndrome’, Science, 341 (2013), 1233151.
  • K. B. Kaufmann, H. Buning, A. Galy, A. Schambach, and M. Grez, ‘Gene Therapy on the Move’, EMBO Mol Med, 5 (2013), 1642-61. Review.
  • O. W. Merten, S. Charrier, N. Laroudie, S. Fauchille, C. Dugue, C. Jenny, M. Audit, M. A. Zanta-Boussif, H. Chautard, M. Radrizzani, G. Vallanti, L. Naldini, P. Noguiez-Hellin, and A. Galy, ‘Large Scale Manufacture and Characterisation of a Lentiviral Vector Produced for Clinical Ex Vivo Gene Therapy Application’, Hum Gene Ther (2010).

 

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