Myopathies des ceintures

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La gamma-sarcoglycanopathie ou LGMD 2C (Limb Girdle Muscular Dystrophy)

Dystrophie musculaire rare des ceintures due à des mutations dans le gène de la gamma-sarcoglycane (gSG), elle se manifeste par une faiblesse musculaire proximale et progressive débutant généralement avant l’âge de 10 ans, avec une perte de la marche survenant dès la puberté. Une cardiomyopathie et une insuffisance respiratoire peuvent survenir au cours de l’évolution de la maladie, aggravant le pronostic et causant la mort prématurée.

Généthon a été promoteur d’un essai clinique de phase I pour la gamma-sarcoglycanopathie (LGMD 2C).

Basé sur les études précliniques réalisées par Généthon en collaboration avec la Harvard Gene Therapy Initiative à Boston et l’équipe du Dr. Lee Sweeney à l’Université de Pennsylvanie aux Etats-Unis, cet essai, débuté en novembre 2006, a été mené par le Pr. Serge Herson à l’Hôpital de la Pitié Salpêtrière à Paris.
Cet essai était basé sur l’administration intramusculaire de vecteur AAV (Adeno-Associated Virus) portant une copie normale du gène. Au total, 9 patients ont été inclus.

La suite de ce projet pourra bénéficier des résultats obtenus dans le cadre du programme de transfert de gêne engagé par Généthon sur la Myopathie de Duchenne.

 

L’alpha-sarcoglycanopathie

Cette pathologie fait partie du groupe « dystrophies musculaires des ceintures ». Elle est due à des mutations dans le gène de l’alpha-sarcoglycane, une protéine transmembranaire faisant partie d’un complexe associé à la dystrophine.  La maladie se caractérise par une atteinte progressive et symétrique des muscles du tronc et des membres. Une atteinte cardiaque est présente dans environ 20 % des cas et, dans les formes les plus graves, les patients perdent la marche avant 30 ans avec une espérance de vie réduite.

La preuve de principe de l’efficacité d’une stratégie de thérapie génique basée sur l’administration d’un vecteur AAV (Adeno Associated Virus) portant une copie normale du gène muté a été réalisée par Généthon dans un modèle animal (Fougerousse et al, Molecular Therapy, 15, 2007). Les études précliniques sont en cours afin de définir la stratégie d’un futur essai clinique.

 

Les dysferlinopathies

Elles sont des dystrophies musculaires récessives dues à des mutations dans le gène de la dysferline, une protéine transmembranaire impliquée dans la réparation des membranes. Les plus fréquentes de ces maladies sont la dystrophie musculaire des ceintures 2B (LGMD2B) et la myopathie distale de Miyoshi. La première se traduit par une atteinte des muscles des épaules (ceinture scapulaire) et du bassin (ceinture pelvienne) tandis que la seconde touche principalement les extrémités des membres (jambes, pieds, avant-bras, mains). Il n’existe à ce jour aucun traitement curatif pour ces maladies.

La stratégie développée par Généthon s’appuie sur l’administration d’un AAV (Adeno Associated Virus) portant un gène thérapeutique. Généthon a conçu des méthodes originales permettant le transfert de ce gène de très grande taille (Krahn et al, Science Translationnal Medicine, 2,2010, en collaboration avec l’équipe du Prof. N. Lévy, INSERM UMR_S 910 ; Lostal et al., Human Mol Genet, 19, 2010). Des études précliniques sont en cours afin de définir la stratégie d’un futur essai clinique.